LA MALATTIA DI CROHN 6 - IL LINFEDEMA INTESTINALE COME CAUSA DELLA MC (ovvero la "Teoria del linfedema") - del Dr Pietro Tonelli

Durante l´esame istopatologico dei vetrini del nostro materiale chirurgico (cioè dei pezzi operatori di pazienti affetti da malattia di Crohn) abbiamo avuto modo di constatare che nella MC esistono alcuni reperti costanti. Questi reperti sono:

-l´edema (47) che interessa tutto lo spessore della parete intestinale, particolarmente evidente a livello della tonaca sottomucosa,

-la dilatazione dei vasi linfatici (linfangectasia),

-la presenza di noduli linfoidi sparsi in maniera apparentemente disordinata nella sottomucosa, nella sottosierosa e in minor misura nella tonaca muscolare, che nel loro insieme costituiscono la cosiddetta flogosi transparietale,

-le ulcere della mucosa,

-le fessure, e

-l´ispessimento della parete intestinale causata dalla fibrosi.

Per mostrare il quadro istologico della MC. Microfotografia di una MC dell´ileo (ematossilina-eosina; x2). Sezione longitudinale della parete ileale. L´epitelio è conservato in questa parte, anche se interrotto da un´ulcera (A). E´ evidente l´edema che ispessisce la sottomucosa e sono evidenti i vasi linfatici dilatati (un paio di mm di diametro), con lume apparentemente vuoto (B). Altri linfatici dilatati sono ostruiti da un´aggregazione linfocitaria (C) e al limite sinistro della figura si vede un vaso linfatico ostruito attraversare la parete, sfociando nella tela sottosierosa (D) (cosiddetta flogosi transparietale).

La presenza costante dell´edema parietale, delle linfangectasie e della fibrosi ci ha permesso di confermare quanto avevano già concluso prima di noi S. Warren e S.C. Sommers e cioè che la MC è un linfedema della parete intestinale, perché edema, linfangectasie e fibrosi sono gli elementi istopatologici su cui si fonda la diagnosi istopatologica di un qualunque linfedema, come il linfedema dell´arto inferiore o quello dell´arto superiore.

Per analogia con gli altri linfedemi della patologia umana, il linfedema della MC è causato da un´ostruzione dei vasi linfatici e più esattamente dei collettori linfatici mesenterici. In verità, non siamo riusciti a documentare questa ostruzione linfatica nel materiale esaminato per due motivi: il primo, perché i Patologi dell´Istituto di Anatomia Patologica che ci hanno dato il materiale (che è il materiale proveniente dalla resezione chirurgica dei casi di MC operati presso la Patologia Chirurgica prima e la Clinica Chirurgica dell´Università degli Studi di Firenze, dirette da mio padre, Prof. Luigi Tonelli, dal 1963 al 1984) per il nostro studio ci hanno fornito solo i vetrini relativi all´intestino (e non al mesentere); il secondo, che a nessuno è mai venuto in mente di esaminare al microscopio ottico il mesentere dove, verosimilmente, sussiste l´ostruzione linfatica.

Ciò nonostante, l´ostruzione linfatica è l´unica causa in grado di spiegare alcuni reperti costanti della MC, come la presenza delle linfangectasie, l´aumento del numero di vasi linfatici della parete intestinale, la distribuzione segmentaria delle lesioni intestinali, le cosiddette skip lesions.

Partendo da queste constatazioni, abbiamo quindi elaborato la teoria del linfedema intestinale come causa della MC.

Per illustrare questa teoria, farò riferimento all´ileite terminale, cioè alla localizzazione della malattia a livello dell´ileo terminale, perché questa forma, da sola o in associazione alla colite, rappresenta l´80% circa di tutte le forme di MC e quindi rappresenta la forma paradigmatica della malattia. Utilizzerò inoltre alcune microfotografie di preparati istologici della MC dell´ileo e alcuni disegni che possono aiutare a comprendere questa teoria. Infine, prima di illustrare questa teoria, è utile ricordare la disposizione anatomica normale dei vasi linfatici intestinali.

In condizioni normali, i vasi linfatici della parete intestinale iniziano con i chiliferi che percorrono assialmente i villi intestinali. I chiliferi presenti nei villi intestinali hanno il compito di trasportare una sostanza lattiginosa chiamata chilo, derivante dall´assorbimento dei grassi a livello intestinale. I trigliceridi presenti nel cibo vengono infatti emulsionati dalla bile ed idrolizzati dalla lipasi, dando origine ad acidi grassi e monogliceridi in grado di attraversare la barriera mucosa ed entrare negli enterociti dove vengono riesterificati per formare triacilglicerolo che, combinandosi con fosfolipidi, colesterolo e apolipoproteina B-48, formano i chilomicroni.

Alla base dei villi i chiliferi si collegano tra di loro, formando una prima rete superficiale nella tonaca propria della mucosa. Oltrepassata la muscolaris mucosae, i linfatici formano una seconda rete nella sottomucosa, quindi sorpassata la tunica muscolare una terza rete nella tela sottosierosa. A questo livello i vasi linfatici assumono un calibro maggiore e risultano provvisti di valvole: si possono vedere ad occhio nudo nell´uomo nel corso di qualche intervento di urgenza eseguito poco tempo dopo un pasto.

Nella tela sottosierosa, in corrispondenza dell´inserzione del mesentere, i vasi linfatici si trasferiscono nel tessuto adiposo mesenteriale formando le radici dei collettori che, muniti di valvole, trasferiscono la linfa in direzione della cisterna del chilo. In questo percorso i linfatici decorrono appaiati con le vene e con le arterie, in numero da 3 a 4 volte maggiore rispetto ai vasi sanguigni, con un calibro crescente. Lungo il loro decorso sono scaglionati i linfonodi che in condizioni normali sono di dimensioni assai piccole, ma molto numerosi (pari a 100-200).

Gli studi di Anatomia dedicati all´apparato linfatico dell´intestino e del mesentere riguardano essenzialmente le stazioni linfoghiandolari, mentre la disposizione dei collettori non è illustrata in termini rigorosi (la loro stessa nomenclatura è riferita o assimilata a quella dei vasi sanguigni, arteriosi o venosi, che li accompagnano, cioè comites). E´ molto probabile che siano numerose le variazioni individuali.

In ogni modo si possono distinguere a grandi linee i collettori mesenterici superiori, che provvedono al drenaggio linfatico dell´intestino mesenteriale e del colon destro, e i collettori mesenterici inferiori, che drenano il colon sinistro. Il colon trasverso rappresenta un territorio di confine tra l´uno e l´altro sistema, anche se sostanzialmente il drenaggio avviene attraverso i collettori mesenterici inferiori.

I collettori digiunali sono una decina; hanno un decorso rettilineo come le arterie e le vene comites e raggiungono il collettore mesenterico superiore che affianca l´arteria e la vena mesenterica superiori. Il collegamento con i collettori ileali è del tutto modesto, quindi la possibilità di un drenaggio vicariante del distretto ileale attraverso questo distretto digiunale praticamente non esiste in condizioni normali; ed anche il collegamento dei diversi collettori digiunali tra di loro è dubbio e comunque rappresentato da rami insignificanti.

Questa disposizione quindi spiega perfettamente come le lesioni della MC del digiuno siano di altezza molto limitata (come indica la loro definizione ormai universalmente accolta di skip lesions).

I linfatici dell´ileo confluiscono nel ramo ileale del collettore ileocolico. Il collettore ileocolico - che risulta dalla confluenza dei due rami, ileale e colico (quest´ultimo che drena il cieco-ascendente, insieme con un ramo colico destro) - raggiunge il collettore mesenterico superiore.

Il collettore mesenterico superiore è un tronco cospicuo, che raccoglie la linfa di tutto l´intestino mesenteriale e del colon destro; dalla sua confluenza col collettore mesenterico inferiore, si forma uno dei tronchi che costituiscono la cisterna del chilo. Dalla cisterna del chilo o di Pequet localizzata all´altezza delle prime vertebre lombari, origina un dotto linfatico di calibro cospicuo che prende il nome di dotto toracico, che penetra nel torace attraverso l´orifizio aortico del diaframma, decorre nel mediastino posteriore, si estende verticalmente per 38-45 cm risalendo lungo la linea mediana anteriormente ai corpi vertebrali e posteriormente alla aorta, per poi sfociare nella giunzione tra la vena succlavia sinistra e la vena giugulare sinistra, alla base del collo. Nell´adulto, il dotto toracico trasporta dai 2 ai 4 litri di linfa al giorno.

Il collettore mesenterico inferiore accompagna la vena omonima. Risulta dalla confluenza di rami colici che drenano il sigma, il discendente e la metà sinistra del trasverso. Da quanto si trova codificato nei Trattati sembrerebbe che il collettore mesenterico inferiore si inserisca nel collettore mesenterico superiore dopo aver ricevuto un collettore splenico (secondo una disposizione in un certo modo opposta rispetto alla disposizione dei vasi venosi corrispondenti). In ogni modo il collettore mesenterico inferiore ha inizio dai linfatici della parte superiore dell´ampolla rettale e conserva la sua identità di collettore unico o almeno principale fino alla sua confluenza col collettore mesenterico superiore. I 2/3 inferiori dell´ampolla rettale e il canale anale sono drenati da vasi linfatici che sono tributari dei collettori ipogastrici, che decorrono paralleli ai vasi sanguigni omonimi.

Il compito fondamentale del sistema dei vasi linfatici è quello di provvedere al riassorbimento delle macromolecole proteiche dallo spazio interstiziale. Si calcola che il liquido interstiziale si formi nella misura di 20 litri/24h; di questi 20 litri ne vengono riassorbiti 16-18 attraverso le radici venose e 2-4 attraverso le radici dei vasi linfatici, che consentono il riassorbimento delle macromolecole proteiche (dell´albumina, delle globuline, del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione e della fibrinolisi). Si calcola che giornalmente passino dal sangue nel liquido interstiziale 80-200 grammi di proteine, delle quali soltanto 0-5 grammi sarebbero riassorbiti per via ematica, mentre gli altri 75-195 grammi sarebbero riassorbiti con i 2-4 litri che formano la linfa.

Nell´ileite terminale, l´ostruzione linfatica interessa il ramo ileale, che costituisce il tratto iniziale del collettore linfatico mesenterico superiore. L´ostruzione linfatica provoca un ristagno della linfa sia nella parete intestinale, che si manifesta con la dilatazione dei vasi linfatici (linfangectasia), con l´aumento di numero dei vasi linfatici (nel tentativo di compensare l´insufficiente drenaggio linfatico) e con l´edema parietale che quindi non è un edema infiammatorio (come erroneamente sostenuto dalle correnti ipotesi patogenetiche sulla MC), ma un edema secondario alla stasi linfatica o linfostasico .

Il disegno schematico illustra la fase iniziale, asintomatica, della malattia. In tutte le tuniche della parete intestinale i linfatici sono dilatati, quindi divenuti evidenti. La linfangectasia interessa anche i chiliferi dei villi, dando luogo alla tipica deformazione "a bacchetta di tamburo" (ingrandita nel tondo). La parete, in modo particolare la sottomucosa, è ispessita dall´edema, che nella mucosa produce anche le afte (due nella figura), consistenti in microraccolte di linfa tra l´epitelio e la lamina propria della mucosa.

NB: nello schema non è stato possibile raffigurare l´acciottolato, che rappresenta anch´esso, come le afte, un aspetto dell´edema linfostasico.

L´edema è particolarmente evidente a livello della tonaca sottomucosa che risulta sempre molto ispessita, ma è evidente anche a livello della tela sottosierosa, dove provoca il rigonfiamento del tessuto adiposo che circonda la superficie esterna dell´intestino, dando luogo al fat-wrapping. A livello della tonaca propria della mucosa, la stasi della linfa provoca la comparsa delle afte. Le afte sono microraccolte di linfa localizzate tra l´epitelio e la lamina propria della mucosa; sono formazioni delicate, vulnerabili agli enzimi ed alla flora batterica intestinale, che si infettano e si rompono facilmente; la loro rottura determina la formazione delle ulcere aftoidi. Col tempo, le ulcere aftoidi confluiscono tra loro, dando luogo ad ulcere di maggiori dimensioni, lineari, a binario e a carta geografica, che sono caratteristiche della malattia e contribuiscono al classico aspetto ad acciottolato della mucosa crohniana.

Le afte, infettate dal contenuto intestinale, si rompono, dando luogo a minuscole ulcere (ulcere aftoidi). Anche le linfangectasie dei villi si ulcerano (ingrandita nel tondo), causando la dispersione della linfa nel lume intestinale e quindi la diarrea.

Tuttavia, per il fatto di svolgersi nell´intestino, il linfedema è fatalmente destinato ad essere inquinato dal contenuto intestinale. Questa contaminazione avviene nei punti dove le lesioni prodotte dal linfedema, cioè le afte e le linfangectaise superficiali, si rompono permettendo al contenuto intestinale di entrare in diretto contatto con la parete intestinale.

Bagnando la tunica propria messa a nudo dall´ulcerazione delle afte, il contenuto intestinale provoca una reazione da parte del sistema immune che determina lo sviluppo di un´enterite, contenuta entro i limiti della muscolaris mucosae. La rottura delle linfangectasie superficiali apre un varco attraverso il quale il contenuto intestinale penetra nella rete linfatica dilatata, provocandovi un´aggregazione linfocitaria (linfangite linfocitaria) estesa a gran parte della rete linfatica stessa. Alcune delle linfangectasie che si sono aperte nel lume intestinale non vengono ostruite dalla linfangite linfocitaria ma restano pervie perché lavate da un flusso costante di linfa che non può andare in direzione del dotto toracico, formando le fessure tipiche della malattia (nel disegno ne sono rappresentate due, una nella parte destra e una nella parte sinistra).

In corrispondenza delle ulcerazioni della mucosa, il contatto avviene tra il contenuto intestinale e la lamina propria della mucosa provoca, generando una reazione del sistema immunitario, che da luogo ad un´enterite superficiale. Questa enterite superficiale consiste in un´aggregazione linfocitaria formata da linfociti in parziale trasformazione plasmacellulare e da un punto di vista istopatologico non ha niente di specifico, essendo del tutto simile a quella delle enteriti self-remitting di qualsiasi processo infettivo intestinale.

Per la presenza di qualche antigene insolubile e più resistente, possono comparire anche cellule epiteliodi e cellule giganti plurinucleate che conferiscono all´aggregazione linfocitaria l´aspetto di un granuloma. In alcune zone, questa infiltrazione è soggetta a fenomeni di necrosi, che provoca l´infiltrazione da parte di granulociti.

Cronicizzando, l´enterite superficiale assume talvolta un aspetto polipoide. Lo scopo di questa enterite superficiale è quello di proteggere la parete intestinale nei confronti dei molti agenti patogeni presenti nel contenuto intestinale, comportandosi come una neo-barriera cellulare e molecolare (come dimostrano gli studi che documentano la presenza di un alto contenuto di citochine nella parete intestinale della MC) in sostituzione della barriera epiteliale deteriorata o addirittura scomparsa a causa dell´ulcerazione delle afte prima e dell´acciottolato poi.

Tuttavia, a differenza delle enteriti self-remitting nelle quali la mucosa torna normale una volta eliminata la causa che le ha determinate, nella MC l´enterite è destinata a diventare cronica perché persiste il linfedema intestinale che la ha causata.

Come le afte, anche le linfangectasie superficiali, quelle formatesi in corrispondenza dei vasi chiliferi dei villi intestinali, sono strutture delicate. La linfa ristagnante causa la loro progressiva distensione fino a determinare l´interruzione dell´epitelio che riveste il villo intestinale e quindi la loro rottura. Questa rottura provoca due conseguenze: da una parte, la dispersione della linfa nel lume intestinale (e con essa la comparsa della diarrea); dall´altra, la penetrazione del contenuto intestinale nella rete linfatica dilatata della parete intestinale.

Ancora una volta il sistema immunitario reagisce dando luogo ad una un´aggregazione linfocitaria, cioè ad una linfangite linfocitaria, che diventa cronica a causa del costante inquinamento da parte del contenuto intestinale che penetra in maniera continua all´interno delle linfangectasie che si sono rotte.

Questa aggregazione linfocitaria nasconde in parte l´entità del fenomeno della dilatazione dei vasi linfatici della parete intestinale (cioè delle linfangectasie), dando l´apparenza che la parete intestinale sia occupata in tutte le sue tuniche da formazioni nodulari, sparse in maniera disordinata, indipendenti le une dalle altre.

Questo quadro, giudicato giustamente caratteristico della MC, è la cosiddetta flogosi transparietale o transmurale. In realtà queste formazioni nodulari sono espressione della linfangite linfocitaria, cioè della reazione linfocitaria che avviene all´interno dei vasi linfatici. Questi noduli hanno forma rotondeggiante perché l´aggregazione linfocitaria avviene all´interno di uno spazio chiuso, rappresentato da un vaso linfatico, altrimenti l´aggregazione linfocitaria sarebbe sparsa nel contesto delle varie tuniche della parete intestinale.

Essa si manifesta in forma di noduli perché il microtomo che seziona la parete intestinale malata incontra i vasi linfatici occupati dalla linfangite linfocitaria in più punti del loro decorso, dal momento che questi hanno di per sé un andamento tortuoso e non rettilineo. Per la presenza di qualche antigene insolubile e più resistente che riesce a penetrare in questa linfangite (che alcuni studiosi hanno definito per la sua caratteristica unica come "trombosi linfocitaria"), possono comparire cellule epiteliodi e cellule giganti plurinucleate, che danno luogo a granulomi che si formano all´interno dei vasi linfatici (e che non svolgono nessuna attività aggressiva nei confronti della parete intestinale).

Lo schema illustra la fase conclusiva della malattia. La superficie mucosa è completamente ulcerata, mentre l´enterite superficiale costituisce una neobarriera cellulare e verosimilmente molecolare. Le linfangectasie sono ostruite dall´aggregazione linfocitaria, dando luogo alla flogosi transparietale. In realtà le aggregazioni linfocitarie non sono libere negli stromi, ma endolinfatiche (particolare nel tondo). Nella tela sottosierosa le aggregazioni endolinfatiche sono disposte "a corona di rosario", perché qui emergono i vasi linfatici della parete intestinale, che poi confluiranno nei linfatici del mesentere.

Una parte della rete linfatica resta pervia ed alcuni dotti si aprono liberamente nel lume intestinale, formando le fessure. Nella sottomucosa la linfa si è trasformata in un tessuto connettivale che irrigidisce la parete, potendo provocare una stenosi intestinale.

In definitiva, questa aggregazione linfocitaria endolinfatica produce l´aspetto di una flogosi micronodulare, a focolai molteplici apparentemente separati gli uni dagli altri, diffusa dalla mucosa alla tela sottosierosa, quindi transparietale, che a volte assume le caratteristiche di un granuloma. Questa reazione non è disordinata come potrebbe sembrare ad un esame superficiale; essa è perfettamente ordinata perché si svolge all´interno dei vasi linfatici ed è transparietale perché transparietale è il decorso anatomico normale dei vasi linfatici della parete intestinale, all´interno dei quali si realizza l´aggregazione linfocitaria.

Lo scopo di questa reazione immunitaria è quello di ostruire la rete linfatica intestinale, così da impedire da una parte la dispersione della linfa nel lume dell´intestino e dall´altra la penetrazione del contenuto intestinale nella rete linfatica dilatata della parete intestinale.

Alcuni vasi linfatici dilatati della parete intestinale, tuttavia, restano pervi, cioè non ostruiti dalla linfangite linfocitaria, perché lavati da un flusso costante di linfa che, non potendo seguire l´efflusso anatomico della corrente linfatica in direzione del mesentere prima e del dotto toracico poi a causa dell´ostruzione linfatica, si riversa nel lume intestinale attraverso le linfangectasie superficiali che si sono rotte. Questi vasi linfatici che rimangono pervi e si aprono nel lume intestinale corrispondono alle fessure, reperti che sono considerati caratteristici dell´istopatologia crohniana, sebbene non ne sia stato compreso ancora il significato. Di fatto le fessure consentono lo scarico della linfa ristagnante, necessario a evitare che l´edema linfostasico produca un aumento dello spessore della parete intestinale tale da produrre una stenosi assoluta dell´intestino.

Qualcuno potrebbe obiettare che le fessure non possono corrispondere a vasi linfatici rimasti pervi perché il loro rivestimento non è formato da cellule endoteliali, ma da tessuto di granulazione che presenta una zona superficiale costituita da cellule infiammatorie che includono linfociti, plasmacellule e polimorfi. Questa reazione, tuttavia, potrebbe essere semplicemente il risultato dell´infezione che colpisce la parete dei vasi linfatici (cioè la perilinfangite) che avviene in seguito della contaminazione delle linfangectasie che si sono rotte da parte del contenuto intestinale che penetra al loro interno.

La fibrosi, che rappresenta un altro aspetto tipico della MC, costituisce la fase conclusiva del processo crohniano. Essa è dovuta alla progressiva trasformazione della linfa ristagnante in un tessuto connettivo denso, ricco di sostanza fondamentale e povero di cellule, che si organizza in fasci variamente orientati. Col tempo, la fibrosi provoca il progressivo ispessimento della parete intestinale e la progressiva riduzione del lume intestinale, predisponendo all´insorgenza della stenosi intestinale.

Per dimostrare l´importanza dei vasi linfatici intestinali nella MC, poco tempo dopo aver scritto la teoria del linfedema, abbiamo condotto un´ulteriore ricerca istologica (48) utilizzando una colorazione specifica per i vasi linfatici, cioè un anticorpo monoclonale noto come D2-40, che consente di distinguere i vasi linfatici dagli altri vasi sanguigni della parete intestinale. Abbiamo quindi confrontato i preparati istologici così colorati di 28 casi di MC con quelli di 13 casi di malattie del colon (colite ulcerosa, malattia diverticolare complicata del colon, colite ischemica, colite pseudomembranosa) e con quelli di 10 casi di parete ileale e colica sana (cioè normale).

Questo confronto ha dimostrato che nella MC i vasi linfatici sono in numero molto maggiore rispetto all´intestino ileale e colico sano ed alle altre malattie intestinali esaminate e che nella MC i vasi linfatici sono dilatati diversamente da quanto osservato nell´intestino ileale e colico sano ed nelle altre malattie intestinali esaminate. Nei preparati istologici relativi ai singoli casi di MC abbiamo anche confrontato campioni di intestino malato e con campioni di intestino sano provenienti dallo stesso caso, constatando che i vasi linfatici sono aumentati di numero e dilatati sia nell´intestino malato che nell´intestino sano dello stesso caso. La conclusione di questo studio è stata che i vasi linfatici svolgono un ruolo fondamentale nella patogenesi della MC.

MC dell´ileo (D2-40; x100). La colorazione immunoistochimica con D2-40 evidenzia i vasi linfatici, che nella microfotografia risultano numerosi e dilatati a livello della mucosa (A). Due vasi linfatici dilatati sono ostruiti da un´aggregazione linfocitaria (B).

Riassumendo, quindi, la MC consiste in un linfedema intestinale prodotto dall´ostruzione dei collettori linfatici mesenterici che è destinato inevitabilmente a complicarsi con l´inquinamento da parte del contenuto intestinale perché questo processo si svolge all´interno nell´intestino. Il sistema immunitario reagisce a questo inquinamento con un´aggregazione linfocitaria che da luogo ad un´enterite superficiale a livello della mucosa intestinale ulcerata e ad una linfangite linfocitaria all´interno delle linfangectasie rotte, destinata a realizzare il quadro della cosiddetta flogosi transparietale.

Questa reazione immunitaria non è eccessiva, aggressiva o sproporzionata come riportato in letteratura, ma, al contrario, è proporzionata all´entità dell´inquinamento ed all´estensione del sistema linfatico intestinale compromesso dal linfedema intestinale.

Dal momento che spiega molti aspetti della MC, la teoria del linfedema ha le seguenti implicazioni che sono:

1. nel campo della dottrina:

-spiega finalmente che il quadro istopatologico della MC corrisponde a quello di un linfedema dell´intestino inquinato dal contenuto intestinale, quindi ad un processo patologico che è unico nella patologia umana;

-spiega quello che B.B. Crohn non riusciva a comprendere, cioè l´esistenza di un´ileocolite, e come mai sia frequente l´estensione dell´ileite terminale nel colon destro, perché, sebbene l´ileo ed il colon destro siano due segmenti intestinali diversi l´uno dall´altro e per di più separati da un apparato valvolare, entrambi possono essere drenati dallo stesso tronco linfatico (nel caso specifico dal ramo linfatico ileale che rappresenta il tratto iniziale del collettore linfatico mesenterico superiore);

2. nel campo della patologia:

-spiega come mai come le lesioni intestinali crohniane siano segmentarie (brevi o brevissime le skip lesions del digiuno e dell´ileo prossimale e lunghe o lunghissime, talvolta estese anche a tutto il grosso intestino, quelle del colon), perché la loro estensione è direttamente proporzionale al territorio drenato dal vaso linfatico (tronco o collettore) ostruito;

-spiega come mai l´ileite possa estendersi nell´intestino tenue mesenteriale e nel grosso intestino e come mai la malattia possa complicarsi con alcuni processi che si manifestano tipicamente in alcune malattie autoimmuni (pioderma gangrenoso, uveite, artriti assiali e periferiche), perché i vasi linfatici dilatati, anche se ostruiti dall´aggregazione linfocitaria, possono consentire il transito di immunocomplessi o di linfociti attivati;

-spiega cosa sia e come avvenga la flogosi transparietale;

-spiega il perché dei granulomi;

-spiega cosa siano le fissurazioni;

-spiega perché la fibrosi sia la fase conclusiva, naturale del processo crohniano. A questo proposito, merita segnalare che in articolo pubblicato recentemente in una delle riviste più prestigiose del mondo scientifico (49) , tre autorevoli Studiosi della IBD abbiano analizzato tutti i fattori possibili e immaginabili che possono essere causa della fibrosi intestinale nella MC. Addirittura questi Studiosi hanno paragonato la fibrosi della MC a quella di altre malattie non intestinali e che quindi non hanno niente a che vedere con la MC al fine di vedere se le cause di fibrosi di queste altre malattie potessero essere le stesse anche per la fibrosi della MC.

Naturalmente non sono arrivati a nessuna conclusione. Ciò che comunque dovrebbe muovere una severa critica è che nella loro disamina più che completa questi Studiosi non hanno mai valutato il quadro istologico della MC, che tanto semplicemente avrebbe permesso loro di capire il perché di questa fibrosi. Se tuttavia gli Studiosi non si decideranno una volta per tutte a risolvere la - finta perché di fatto è ampiamente risolta - questione dell´istopatologia della MC, tante ricerche non avranno nessun esito, tante risorse saranno malamente impiegate e la cura della MC resterà un mistero;

3. nel campo della clinica:

-spiega come la MC si manifesti con una sindrome di diarrea-ipoproteinemia, perché diarrea e ipoproteinemia sono secondarie alla perdita di linfa nel lume intestinale attraverso le linfangectasie superficiali che si sono rotte;

-spiega perché potrebbe essere conseguita una diagnosi di certezza di MC con la sola biopsia intestinale eseguita in corso di colonscopia o ileoscopia. Infatti, avendo dimostrato che nella MC il numero di vasi linfatici è maggiore rispetto a quello riscontrato nell´ileo e nel colon sani e di altre malattie intestinali, sarebbe sufficiente colorare i preparati istologici di queste biopsie con il D2-40, contare i vasi linfatici presenti nel preparato e trarre i debiti risultati.

Ciò nonostante, quando ho proposto ai Patologi di condurre una ricerca finalizzata a confrontare il numero di vasi linfatici presenti nelle biopsie di MC con quelli presenti nelle biopsie di intestino sano, la loro risposta è stata che la ricerca non aveva nessuna rilevanza né scientifica, né clinica perché ai vasi linfatici non è riconosciuta nessuna importanza né nella patogenesi della malattia, né nell´istopatologia della malattia.

Forse Voi Lettori riuscirete a fare breccia nel muro della diffidenza di Medici e Studiosi, che preferiscono credere a una "predisposizione genetica del paziente crohniano", ovviamente inesistente, piuttosto che mettersi ad un microscopio ottico e utilizzare le "loro celluline grigie" per capire ciò che è davanti agli occhi di tutti;

-spiega come mai la MC non sia guaribile con i farmaci attualmente in uso, perché nessuno di questi è in grado di risolvere la lesione intestinale che è alla base della MC, cioè il linfedema intestinale;

-spiega come mai i farmaci attualmente in uso non debbano essere utilizzati, perché a differenza di quanto ipotizzato nella letteratura corrente che ammette che la malattia sia causata da un´inappropriata, esagerata ed esasperata reazione immunitaria, la teoria del linfedema dimostra che la finalità di questa reazione immunitaria è quella di proteggere l´organismo dall´inquinamento da parte del contenuto intestinale che entra in contatto con la parete intestinale o penetra nella parete intestinale così grandemente danneggiata dal linfedema intestinale. In questo modo si ristabilisce la vera funzione del sistema immunitario che non svolge altro che quella funzione protettiva per la quale è stato concepito;

-spiega perché una linfografia o una linfoscintigrafia mesenterica potrebbe dare notizie importanti nel paziente affetto da MC. Premesso che allo stato attuale non esiste la possibilità tecnica di eseguire questo esame (50) , se questo esame fosse eseguibile nel paziente con MC, Medici e Chirurghi avrebbero per la prima volta la possibilità di verificare il reale stato dei vasi linfatici della parete intestinale e del mesentere.

Quindi, analogamente a quanto abbiamo fatto con il Patent Blu (del quale Vi parlerò a proposito della terapia della MC), la linfografia o la linfoscintigrafia mesenterica potrebbe valutare lo stato dei vasi linfatici della parete intestinale e del mesentere, stabilire con certezza assoluta l´estensione delle lesioni linfatiche e quindi delle lesioni intestinali. In questo modo, oltre ad avere una valenza diagnostica, l´esame potrebbe fornire al Chirurgo un criterio oggettivo per stabilire i limiti della resezione intestinale al fine di asportare tutto l´intestino realmente malato e non solo quello apparentemente malato e ridurre i rischi di una recidiva della malattia;

4. nel campo della ricerca scientifica:

-spiega perché le due principali malattie intestinali croniche, MC e CU, debbano essere tenute ben distinte e non raggruppate sotto un´unica etichetta, quella di IBD (vedi appunto l´articolo di F. Rieder, C. Fiocchi e G. Rogler) perché rappresentano due entità nosologiche ben distinte, con eziologia, patogenesi e istologia profondamente differenti l´una dall´altra;

-spiega perché sia importante promuovere una ricerca finalizzata a scoprire quali sono i fattori che possono danneggiare l´endotelio linfatico e causare un´ostruzione linfatica, dal momento che questa è la causa della MC e se si vuole prevenire l´insorgenza della MC e trovare una cura per la MC è in questa direzione che deve essere indirizzata la ricerca scientifica;

-ma sarebbe anche interessante verificare se l´istopatologia della MC ha subito modificazioni rispetto al quadro originale, tipico descritto dai Patologi del secolo scorso in seguito all´introduzione delle moderne terapia con immunosoppressori e farmaci biologici.

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47) Per edema (dal greco οἴδημα "gonfiore") si intende un accumulo di liquidi negli spazi interstiziali dei tessuti. A livello della parete semipermeabile dei capillari, il passaggio di liquidi nello spazio interstiziale è regolato dalla legge di Starling grazie alla quale la pressione idrostatica, che dipende dai valori della pressione arteriosa e tende a far uscire i liquidi dai capillari, è bilanciata dalla pressione colloido-osmotica, che dipende dalle proteine plasmatiche e tende a riportare i liquidi all´interno dei capillari. Il liquido che resta nello spazio interstiziale viene drenato dai vasi linfatici, che lo reimmettono nel circolo venoso attraverso il dotto toracico che sbocca nella giunzione tra la vena succlavia e la vena giugulare interna. Un edema può manifestarsi per diverse cause: per un aumento della pressione idrostatica (ad es. per un´insufficienza cardiaca, un´insufficienza renale cronica, un´insufficienza venosa cronica), per una riduzione della pressione colloido-osmotica (ad es. per una qualsiasi patologia che determina ipoalbuminemia come un´insufficienza epatica, la sindrome nefrosica, un eccessivo dimagrimento), in corso di un processo infiammatorio (perché i fattori che vengono rilasciati in simili circostanze aumentano la permeabilità vascolare), per un´ostruzione dei vasi linfatici che non riescono più a drenare il liquido interstiziale (linfedema), un trauma (ad es. il classico bernoccolo sulla testa), la puntura di un insetto, e così via.

48) F. Pedica, C. Ligorio, P. Tonelli, S. Bartolini, P. Baccarini. Lymphangiogenesis in Crohn´s disease: an immunohistochemical study using monoclonal antibody D2-40. Virchows Arch 2008;452:57-63.

49) Rieder F, Fiocchi C, Rogler G. Mechanisms, management, and treatment of fibrosis in patients with Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2017; 152:340-350.

50) La linfografia dei vasi linfatici intestinali e mesenterici potrebbe forse essere eseguita iniettando direttamente un mezzo di contrasto radiologico nello spessore della parete intestinale crohniana in corso di un esame endoscopico. Tuttavia, per quanto ne sappia io, non esistono mezzi di contrasto radiologici che possano essere utilizzati a questo scopo.